在我们认知里流淌的 “硬脂”

一、硬脂的定义

混合脂肪酸甘油酯(硬脂)为C8~C18饱和脂肪酸的甘油一酯、二酯与三酯的混合物。顾名思义其是由碳链较长的饱和脂肪酸（C₈H₁₇COOH~C₁₈H₃₇COOH）的甘油三酯及不同比例的甘油单酯和甘油二酯组成。该混合物通过脂肪酸酯化，以熔点，羟值和皂化值定义不同类型。

此处R = H或OC(CH₂)_nCH₃; n=7-17R不能全部为H

二、硬脂的制法

硬脂最常用的制备方法包括将植物油，如椰子油或棕榈仁油水解，然后将产生的脂肪酸分馏。之后对C8到C18部分的脂肪酸在规定的条件下进行氢化，用甘油酯化，以形成具有所需要的特性和羟值（水值）的甘油三酸酯、甘油二酸酯和甘油酸酯的混合物。另一种方法是将椰子油或棕榈仁油直接氢化，然后与甘油或其自身再酯化，以形成具有所需要特性和羟值（水值）的甘油三酸酯、甘油二酸酯和甘油酸酯的混合物。

 

三、硬脂在各国药典中的描述

USP、Ph. Eur 中收录的名称均为 “Hard Fat”；当前《中国药典》中收录的名称为 “混合脂肪酸甘油酯（硬脂）”；当前各国药典对硬脂的检测项目对比如下：

注：+代表药典中有相关描述和要求   

 -代表药典中没有对此项要求

三、硬脂的应用

1.应用于口服制剂

硬脂可以作为基质/释放阻滞剂应于口服制剂中。比如乙磺酸尼达尼布软胶囊。

该制剂原研为：勃林格殷格翰，自 2014 年 10 月在美国获批以来，已被批准多个适应症，包括特异性肺纤维化（IPF）、非小细胞肺癌（NSCLC）、系统性硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD）和进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）。目前，该制剂已在 80 多个国家获批用于治疗 IPF，在 40 多个国家获批用于治疗 SSc-IL。

在国内，乙磺酸尼达尼布软胶囊自 2017 年 9 月获批以来，已经被 NMPA 批准 3 个适应症，即IPF、SSc-ILD 和 PF-ILD，商品名为维加特，2020 年进入国家医保乙类目录。

 

 

该制剂原研处方组成如下，硬脂一方面作为基质，同时又起到增稠助悬的作用。

 

 

 

来源：FDA橙皮书 

 

2.应用于栓剂

 

在栓剂上，硬脂的基本用途，是作为一些药物的直肠或阴道制剂的载体，用以产生局部效果或实现全身吸收。 

 

栓剂中硬脂基质的选择，基于

① 药物的物理化学性质；         

② 固有的热力学活性；

 

其他可能影响释放和吸收并需考虑的与药物相关的因素是：

① 不溶性固体的粒度分布、油水分配系数以及解离常数；

② 置换价以及药物与基质的比例；

③ 硬脂的其他性质，如熔融特性、化学反应性和流变学性；

④ 硬脂中添加剂的存在对最终制剂也会有一定影响。

 

 

2.1 硬脂的熔融特性

用做全身作用的脂肪栓剂应在略低于体温时融化；而用于局部治疗或调节释放的栓剂应能适当的软化或分散。

 

① 高熔点硬脂适用于脂溶性药物或用于温暖气候条件下的栓剂；

② 低熔点硬脂适用于需要加入大量不溶性物质的栓剂（可以融化为低粘度的尤为适合）；

③ 凝固所需的时间是栓剂制备过程中的一个重要因素，它受熔点和固化点的影响。

 

在栓剂生产过程中经常会遇到开裂、气泡以及内部出现硬核等情况，这些大都与不合适的温度处理过程有关，对此可以采取以下应对措施：

①将硬脂加热到大约55℃-60℃大约10分钟，以避免和破坏硬脂所谓的记忆效应；

② 使用一次浇注，制备栓剂时一次冷却区温度与浇注温度之差不超过15℃；

③ 栓剂的储存温度要低于25℃。

 

2.2 硬脂的化学反应性

使用低羟值的硬脂可以最大限度地降低与化学反应性化合物相互作用的风险。当然，在处方设计时应该意识到羟值也与亲水性有关，而亲水性又可以改变两者释放率和吸收率。

 

① 低羟值的硬脂比高羟值的硬脂的塑性更小，如果快速冷却，可能会变得过脆；

② 过氧化物值是检查基质抗氧化性程度的质量标准，可以用作是否产生酸败的标志；

③ 羟值越大，极性越强。

 

2.3 硬脂的流变学性

熔融硬脂的粘度会影响制造过程中悬浮固体分布的均匀性。它还可以影响药物在直肠中的释放和吸收。

①  进一步减小不溶性固体的粒径是降低沉降风险的首选方法。然而，高含量的细小悬浮颗粒的存在可能会增加粘度。它还可能使浇注困难，延迟熔化，并在凝固时引起脆性；

② 有时加入添加剂可以改变流变特性并保持均匀性，例如微晶蜡，但应首先评估其对药物释放的影响程度；

③ 通过添加增稠剂来增大基质的黏度会改变药物从基质中的释放，同时释放也与药物自身的水溶性有关。

 

2.4 硬脂的添加剂

有些硬脂中已经包含添加剂，当然制剂人员同样也可以向基质中加入添加剂。需要注意的是水一般不宜作为添加剂，因为它会增强水解以及栓剂成分之间发生化学反应的可能性。在低浓度下，水在药物释放中的作用很小，但却可以作为微生物生长的介质。

 

2.5 硬脂的应用举例

 

 

• 镇痛类栓剂：如扑热息痛、舒马曲坦，布洛芬、曲马多；

• 局部麻醉栓剂：如吗啡、茶苯海明；

• 类固醇栓剂：如雌三醇、醋酸泼尼松龙；

• 抗呕吐栓剂：如昂丹司琼；

• 抗真菌栓剂：如苯扎氯铵、林可霉素、舍他康唑；

• 泻药栓剂：如双醋苯啶；

• 痔疮栓剂：普济痔疮栓

• 其他：如美沙拉嗪，如下：

目前CDE公布的参比制剂为Salofalk（莎尔福），由霍克公司Dr.Falk Pharma GmbH持证，适用于治疗溃疡性肠炎的急性发作，是活动期轻中度溃疡性结肠炎的首选用药，具有很好的诱导缓解和维持缓解功效，对肠壁的炎症有显著的抑制作用。

来源：EMC

辅料为：硬脂、多库酯钠、十六醇

栓剂必须具有足够硬的一致性，必须确保栓剂在高达约30°C的室温下保持稳定的形状，以避免活性化合物的沉降。

 

3. FDA的IIG用量

FDA药物非活性成分数据库中，硬脂在口服制剂，最大用量为153mg/天，栓剂最大用量2000mg/天。

来源：FDA

信诚康达硬脂的特点

 

• 为高羟值（40-60）硬脂，由65~80% 三甘酯，10~35% 双甘酯；

• 1~5% 单甘酯形成的混合物；

• 有更宽的熔距（33~35℃）及固化温度（29-74℃），对骤冷不敏感；

•  塑性更强；能延缓固体活性成分沉降，促进粘膜润湿；

• 适用于分散不溶性API，如咪康唑；

• 已获得登记号：F20210000460，详见：

 

 

天津信诚康达药业有限公司

 

天津信诚康达药业有限公司成立于2015年6月23日。注册地址：天津市北辰区天津北辰经济技术开发区医药医疗器械工业园富源北路17号。公司主要从事药用辅料的研发、生产、销售，公司占地50亩，生产基地严格按照GMP体系建设。

 

目前已获得登记号的品种共23个：

 

天津信诚康达药业有限公司终极目标

 

 

探索新功能药用辅料，以差异化布局，

为医药产业升级提供必需药用辅料与定制化服务！